摘要

皮膚外用膏劑一般分為乳膏劑、軟膏劑和凝膠劑。乳膏是指藥物溶解或分散于乳狀液型基質中形成的均勻半固體劑型，可分為水包油型和油包水型；軟膏劑是指藥物與油脂性基質混合制成的均勻的半固體外用制劑；凝膠劑是以高分子化合物和有機溶劑如丙二醇、聚乙二醇為基質配成的外用藥物。

無論是何種膏劑，其藥物有效成分一般僅僅是涂藥量的1%以下， 且有效成分必須溶解在基質中，才能性質穩定，長期保存。使用時，膏劑從管中擠出，經剪切涂覆均勻黏著在皮膚上，藥物有效成分從基質中脫離出來，被角質層吸收。因為基質不同，涂抹的質感不同，藥物從基質中脫離出來的難易程度也不同，造成皮膚對藥物有效成分的吸收率產生明顯差異。膏劑的成分、含量、分散狀態、液滴大小及分布等都會對最終產品的擠出狀態、涂抹質感和吸收效率等產生影響。我們有必要對其流變性質進行表征，為產品的質量控制、配方研發、混合工藝等提供流變學上的指導。

旋轉流變儀可以對皮膚外用膏劑進行流動曲線、屈服應力、線性粘彈性、觸變性、蠕變試驗等進行測試。測試符合《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）》中規定的流變測試要求，從而為配方研發人員、工藝開發人員提供產品流變性質上的參考。

實驗過程

1、流動曲線

皮膚外用膏劑一般是剪切變稀形塑性流體。利用旋轉流變儀可以得到樣品剪切速率由低到高的流動曲線，來模擬膏劑從管內擠出至涂抹的使用情況，在低、高剪切速率下的粘度值，反映了樣品從高粘稠狀態，經剪切涂覆為低粘度狀態的過程。如圖一和表一，對比5種膏劑的粘度可知，凝膠的粘度最小，不同工藝的乳膏1小于乳膏2的粘度值，而軟膏1僅在低剪切下小于軟膏2的粘度值。不同工藝可能會對藥物的分散狀態，基質的液滴尺寸等造成差異，從而影響其粘度。

圖一：5種膏劑的粘度曲線

表一：5種膏劑的低、高剪切速率下的粘度

2、屈服應力

皮膚外用膏劑一般需要一定的力才能從外管中擠出，這是因為樣品具有屈服應力。屈服應力指樣品流動需要的最小的剪切力。屈服應力的存在，確保了樣品能夠維持一定的外觀形狀，不易從外管中自然流出。屈服應力不僅影響擠出的手感，甚至影響藥物有效成分從基質中析出的難易程度。

屈服應力可通過應力-應變曲線測得，曲線的斜率突變點代表樣品流動的開始。HAAKE Rheowin軟件可自動計算得到屈服值。屈服值越大，擠出所需的力越大。如圖二和表二，雖然乳膏的粘度一般小于軟膏，但乳膏的屈服力明顯高于軟膏。這是因為軟膏結構較弱，易受剪切破壞而流動。

圖二：5種膏劑的屈服應力曲線

表二：5種膏劑的屈服應力值

3、線性粘彈性

皮膚外用膏劑除了粘性流動之外，在一定條件下還會表現為彈性變形特性，即存在著粘彈性。利用流變儀的動態振蕩模式，可以得到不同頻率下樣品的線性粘彈性模量。如圖三、四，可以發現乳膏的差異主要表現在彈性模量上，乳膏2的彈性模量明顯大于乳膏1，這也間接造成了乳膏2的粘度大于乳膏1。一般來說，藥物有效成分的含量、分散狀態、液滴尺寸的大小與分布會對樣品的彈性模量造成直接影響。了解不同工藝或配方對產品粘彈性模量的影響差異，就能為產品質控或配方研發提供方向。

圖三：5種膏劑的彈性模量

圖四：5種膏劑的粘性模量

4、觸變性

材料的觸變性指受到剪切時粘度變小，停止剪切時粘度又增加或受到剪切時粘度變大，停止剪切時粘度又變小的一“觸"即“變"的性質。皮膚外用膏劑的觸變性表現為，涂抹前膏劑呈現高粘稠半固體狀態，一般能夠維持一定的形狀；涂抹剪切后粘度降低，在皮膚上流平；涂抹結束后粘度又恢復，從而粘附在皮膚上不至于從皮膚上滴落。

恢復的時間有最合適的區間，時間過快膏劑沒法充分流平，太慢膏劑容易從皮膚上滴落。利用旋轉流變儀的三段振蕩模式，我們可以模擬這個觸變過程。如圖五，第一、三段記錄樣品涂抹前和涂抹后粘度隨時間的變化，第二段施加大應力（或形變），模擬樣品的涂抹過程。HAAE Rheowin軟件可自動計算第三段（涂抹后）粘度恢復的情況（表三）。

圖五：5種膏劑的三段結構恢復

表三：5種膏劑在一定時間后粘度恢復比例

5、蠕變試驗

通過旋轉流變儀對于膏劑的測試，可以獲得蠕變曲線，如圖六。蠕變曲線可以反饋樣品形變的難易，涂抹均勻性等，通過曲線可以準確獲得蠕變柔量J、彈性應變、可恢復應變、不可恢復應變等流變學參數，其中柔量為模量的倒數，柔量越小，模量越大，樣品越不易發生形變等。為研究膏劑的粘彈性特征提供了豐富的依據。

圖六：某種膏劑的蠕變試驗

綜上

旋轉流變儀可對皮膚外用膏劑的流變特性進行系統的研究。不僅為產品的質控保駕護航，還為產品的配方優化與工藝改進提供方向。

原文參考于賽默飛的應用文章